我国构建首个人类细胞图谱根本结构80后浙大学者领衔

（原标题：我国构建首个人类细胞图谱根本结构，“80后”浙大学者领衔）

汹涌新闻记者 贺梨萍

细胞是生命的根本单位。由六国科学家参加的人类基因组方案（HGP）完结之后，咱们开始把握了遗传“密码本”，但时至今日，人类尚未能一窥自己的细胞图谱。近年来，单细胞测序等新技能的呈现，让科学家对细胞的观测进入史无前例的精度。

北京时间3月26日清晨，浙江大学医学院干细胞与再生医学中心郭国骥团队与浙江大学隶属医院张丹团队、王伟林团队、陈江华团队、梁廷波团队和黄河团队等联合在尖端学术期刊《天然》（Nature）宣告研讨效果“Construction of a Human Cell Landscape at Single-cell Level”。

他们对60种人体安排样品和7种细胞培养样品进行了Microwell-seq高通量单细胞测序剖析，体系性地制作了跨过胚胎和成年两个时期，包含八大体系的人类细胞图谱。该图谱终究的使命是彻底改进人们对疾病的了解、确诊和医治。

有必要留意一下的是，该效果是以“加速评定文章”（Accelerated ArticlePreview）的方式上线，接纳时间为当地时间3月12日。该论文的榜首作者包含浙江大学医学院韩晓平副教授、17级硕士生周子茗、19级博士生费丽江、17级直博生孙慧宇、18级博士生汪仁英、16级直博生陈瑶、博士后陈海德和王晶晶。通讯作者为郭国骥和韩晓平。

郭国骥在承受汹涌新闻记者（e Trust Sanger Institute）Sarah A. Teichmann在论文预印本渠道bioRxiv宣告了一篇文章，文章标题即为“The Human Cell Atlas”,体系论说了HCA的含义、方针、使命和施行途径。而在揭露宣告该文章的近一年之前，Regev等人在英国伦敦举行了一次关于该方案的会议。

现年37岁的郭国骥为浙江大学医学院干细胞与再生医学中心教授、博士生导师，浙江大学隶属榜首医院双聘教授，浙江大学医学院干细胞与再生医学中心副主任，浙江大学血液学研讨所副所长。

他于2005年本科结业于武汉大学，2010年结业于新加坡国立大学取得理学博士学位。之后赴美国哈佛大学医学院从事博士后研讨作业，2014年入职浙江大学医学院。

2017年获“国家优秀青年基金”，2019年当选“万人方案”科学技能创新领军人才，曾获“树兰医学青年奖”，“霍英东青年教师奖”，“细胞生物学会青年科学家奖”等荣誉。

郭国骥

郭国骥是该范畴的“老将”，也是一匹“黑马”。早在新加坡国立大学读博期间，郭国骥就进入了单细胞组学范畴，其一向致力于单细胞剖析技能的开发与应用。就在回国3年多之后，其带领团队在世界尖端学术期刊《细胞》（Cell）宣告了让世界科学界意想不到的一项效果，构建了首张哺乳动物细胞图谱，在全球竞赛剧烈的局势下抢下一棒。这项效果让我国在高通量单细胞测序范畴由简直空白走向了“世界创始”。

郭国骥表明，“咱们团队从前宣告首张小鼠细胞图谱，并对哺乳动物的安排结构和细胞类型有了较深入的知道，这使得咱们有经历有决心完结该研讨。另一方面，咱们运用了自主构建的Microwell-seq单细胞剖析渠道，而没有运用商品化的10XGenomics仪器，也没有运用流式分选仪器，这使得咱们单细胞剖析的本钱降低了一个数量级，然后有资源完结该研讨。”

当然，他相同说到，“咱们团队十分的勤勉，不然一切都不可能完结。”

2年前构建世界首张哺乳动物细胞图谱

2018年2月23日，郭国骥带领的团队在世界尖端学术期刊《细胞》（Cell）宣告学术论文，世界规模内构建了榜首张哺乳动物细胞图谱。彼时，间隔郭国骥从哈佛医学院回国参加浙江大学才刚过3年。

其团队对小鼠近50种器官安排的40余万个单细胞进行了体系性的单细胞转录组剖析，构建了首个哺乳动物细胞图谱。

该图谱中包含了哺乳动物体内的各种首要细胞类型，并对每一种器官内的安排细胞亚型，基质细胞亚型，血管内皮细胞亚型，和免疫细胞亚型进行了具体的描绘。

这项效果其时在细胞图谱研讨范畴具有里程碑含义，也让曾一度有先发优势的欧美科研机构意外。

其时这项作业有一项关键技能是单细胞测序渠道的树立，人类细胞图谱被以为日益具有可行性的背面正是单细胞测序技能的老练。在此技能呈现之前，传统的测序技能只能“看”到成群的细胞，单个细胞的特异性体现简单被疏忽。

单细胞测序技能的呈现对传统的细胞认知体系带来了革命性的改变，并能够对单个细胞内高丰度的基因转录物质进行无差别的剖析，然后树立一个普适性的细胞分类体系。

郭国骥团队彼时耗时一年多，自主树立了一套彻底国产化的Microwell-seq高通量单细胞测序渠道。使用微孔矩阵、分子符号和扩增技能，高通量、高精度地完结单细胞水平剖析，处理了传统测序中单个细胞核酸物质少、简单丢掉、剖析本钱高的难题。

郭国骥其时表明，“以往剖析一个细胞需求100元人民币，而现在咱们所研发的渠道只需求1元钱。并且精度比美国现在最先进的设备还要高。”

不过，他们的渠道一向在不断优化，而人类细胞图谱也仍然存在许多技能妨碍。郭国骥对汹涌新闻记者表明，“单细胞测序的本钱仍然太高，通量不行，精度较低，批次效应的问题也有待处理。关于空间转录组剖析技能来说，试验操作相对杂乱，分辨率和视界规模较难平衡，不同安排的普适性有待提高。关于单细胞多组学剖析技能来说，试验通量偏低，数据的安稳性尚有待提高。

初次从单细胞水平全面剖析胚胎和成年时期的人体细胞品种

人体细胞均带着相同的根底遗传信息，可是它们表达的基因截然不同，而细胞所表达的基因界说了该细胞的功用。人体的单细胞基因表达图谱有望协助咱们了解这些细胞的功用以及影响细胞活动的要素。

包含郭国骥团队在内的全球试验室此前也连续制作出了一些动物的细胞图谱和人体单个安排类型的细胞图谱。正是在上述小鼠细胞图谱作业的根底之上，研讨团队持续对60种人体安排样品和7种细胞培养样品进行了Microwell-seq高通量单细胞测序剖析，体系性地制作了跨过胚胎和成年两个时期，包含八大体系的人类细胞图谱。

他们充沛的使用了Microwell-seq本钱低价、双细胞污染率低和细胞普适性广等优势，树立了70多万个单细胞的转录组数据库，判定了人体100余种细胞大类和800余种细胞亚类。依据该数据库，团队开发了scHCL（单细胞人类细胞图谱）单细胞比对体系用于人体细胞类型的辨认，并树立了人类细胞蓝图网站http://bis.zju.edu.cn/HCL/（国家基因库镜像https://db.cngb.org/HCL/）。

郭国骥表明，“咱们发现，多种成人的上皮、内皮和基质细胞在安排中好像扮演着免疫细胞的人物。趋化因子阳性上皮细胞，抗原呈递阳性内皮细胞和白介素阳性成纤维细胞广泛的散布在成体的各种安排器官之中，并在分类上独立于传统的上皮、内皮、基质和免疫细胞。”

“咱们咱们都以为成年人非免疫细胞的广泛免疫激活是人体区域免疫的一种重要调理机制。”

经过跨时期、跨安排和跨物种的细胞图谱剖析，研讨团队还提醒了一个普适性的哺乳动物细胞命运决议机制：干细胞和祖细胞的转录状况稠浊且随机，分解和老练细胞的转录状况清楚且安稳，基因组中的调理子预先决议了分解终端的安稳状况。

有必要留意一下的是，这项研讨初次从单细胞水平上全面剖析了胚胎和成年时期的人体细胞品种，研讨数据将成为探究细胞命运决议机制的资源宝库，研讨办法将对人体正常与疾病细胞状况的判定带来深远影响。

研讨团队一起指出，这项研讨尚存在限制，即每种安排的细胞样本体量不大。 郭国骥说，“咱们的作业在测序深度上存在必定限制性，可是在跨安排和跨物种的数据可比性上有较大优势。完美版的人类细胞图谱还应该整合空间信息，多组学数据和人群剖析，这需求全世界科学家的共同努力。”

巨大的“人类细胞图谱”方案

20世纪70年代，英国发育生物学家John Sulston消耗18个月用光学显微镜调查线虫的发育，他每隔5分钟画出他看到的现象，终究数百幅图谱解说了线虫的前期发育进程。依据这些图及其他信息，Sulston等人描绘了迄今为止多细胞生物品种中一个最为完好的细胞谱系图，浓缩了线虫近千个细胞的命运。

正因为这项作业，Sulston在60岁的时分，也就是在2002年斩获了诺贝尔生理或医学奖。

在间隔Sulston用显微镜调查线虫发育半个世纪之后，美国麻省理工学院-哈佛大学博德研讨所（Broad Institute of MIT and Harvard）的核算生物学家Aviv Regev、英国威康信任桑格研讨所细胞遗传学担任人（Wellcome Trust Sanger Institute）Sarah A. Teichmann等人在英国伦敦举行了一次会议，主张施行一个远比线虫细胞谱系研讨巨大的“人类细胞图谱”（Human Cell Atlas，HCA）的世界合作研讨方案。

HCA方案被以为堪比“人类基因组方案”。这次会议举行10个月之后，即2017年8月，Regev等人在论文预印本渠道bioRxiv宣告了一篇文章，文章标题即为“The Human Cell Atlas”,体系论说了HCA的含义、方针、使命和施行途径。

HCA提出的根本方针是：选用特定的分子表达谱来确认人体的一切细胞类型，并将此类信息与经典的细胞空间方位和形状的描绘连接起来。他们提出的终极方针是：确认人体中的每一个细胞；确认每个细胞的空间方位；经过细胞谱系确认在人的一生中每一时间呈现过的每个细胞；依据健康状况、基因型、生活方式和外界环境的不同，对每一个个别的细胞图谱进行注释。

但是，这份作业是巨大而杂乱的。中科院上海生命科学研讨院生物化学与细胞生物学研讨所研讨员、中科院体系生物学要点试验室主任吴家睿在2018年11月宣告的一篇文章中指出：能够这样说，这一终极方针的完结意味着生命科学的完结。

有必要留意一下的是，在2003年宣告完结的世界“人类基因组方案”中，我国经过积极争取终究获准参加，最终担任完结悉数序列的1% ，即3号染色体上的3000万个碱基对，我国也因而成为参加这一被誉为生命科学“登月方案”的仅有发展我国家。

相同，在上述宣告在bioRxiv渠道上的这篇文章中，62家作者单位根本为美国和英国的研讨机构，但没有一家来自我国的科研机构位列其间。

郭国骥对汹涌新闻记者表明，人类细胞图谱的建议是一个开放性的建议，我国科学家在这项方案中并没有十清楚确的分工，“但由于我国单细胞组学范畴实力较强，未来我国科学家的作业必定会为终究版的人类细胞图谱做出巨大的奉献。”

关于此次论文效果，他表明，“咱们的这项作业体系性地完结了榜首稿人类细胞图谱，应该归于相关范畴很重要的效果。”

值得一提的是，也就在2017年10月，Facebook创始人马克·扎克伯格与其夫人普莉希拉·陈别离在其个人Facebook上宣告，两人建立的陈-扎克伯格基金会（CZI）决议赞助“人类细胞图谱方案”的第一批38个项目。这也成为当年全球生物范畴热门话题。

论文原文链接：https:///articles/s41586-020-2157-4