我国新药破茧而出

立异是制药工业晋级的必经之路，我国政府从未抛弃赶上去的大志。制药业需沉心静气，从初级的拷贝，“me-too”到“me－better”药，终究应战“first-in-class”全球新药

山东一家制药厂的质控实验室内，作业人员在进行检测作业。图/新华

文 |《财经》记者 王小 孙爱民

修改 | 王小

2019年9月17日，屠呦呦，这位众所周知年已89岁的女药学家，被颁发“共和国勋章”。四年前，瑞典卡罗琳医学院宣告，将诺贝尔生理学或医学奖颁发屠呦呦和别的两名科学家。

这是我国医药学界迄今为止取得的最高奖项。屠呦呦最杰出的奉献便是带领科研组创制了新式抗疟药——青蒿素和双氢青蒿素。

54年前，也是9月17日，我国宣告初次人工组成了结晶牛胰岛素。这是世界上第一个人工组成的蛋白质，为人类知道生命、提醒生命奥妙掀开一角。这项效果获1982年我国天然科学一等奖。

从为全球学界奉献青蒿素、人工组成结晶牛胰岛素这样的根底性研讨，到上海青霉素实验所试制成功第一支国产青霉素针剂，我国自主研制的VC二步发酵法工艺以550万美元转让给罗氏制药，完结首个对外技能转让，我国研讨人员在医药范畴的立异较为执着。

这70年，我国制药从无到有。从连一支青霉素都要进口的国家，到今日，我国的新药技能不断演进，许多药企、研讨组织树立，大志勃勃地在本钱商场上长歌大刀。

新药研制总是“九死一生”，至少需求数亿元、费时十年。这些看起来不可能完结的使命，正在我国药界悄然发作。对孜孜以求的立异者而言，这是最好的时代，也充满了不确定性，险途重重。

吹响集结号的时代

当屠呦呦登顶摘得诺贝尔奖桂冠时，科学界一时唏嘘不已——我国曾与诺贝尔奖坐失良机。1965年，我国科学家完结人工组成结晶牛胰岛素，这一壮举曾被视为可添补我国缺失诺贝尔奖的惋惜。

“一个牵涉许多单位、许多人员的研讨作业，用今日的时尚话来说便是一个大工程。”多年前，已故生物化学家许根俊在回想这一效果时一语道尽其间的艰苦，也点破上世纪五六十时代典型的科学研讨我国形式。

在那场科研攻关战中，科学作业者将人工组成的产品注入小白鼠体内，检验它的生物生机，小白鼠因体内胰岛素增多而发作了惊厥反响，证明这种组成物是具有生物生机的人工组成胰岛素。实验的成功，使我国成为第一个组成蛋白质的国家。

许根俊是其时参与人工组成牛胰岛素许多科研人员中的一员，在那个巨大的团队中，仅主干就有20多位。

另一位参与者、闻名科学家邹承鲁院士生前曾对《南方周末》回想，其时应诺贝尔奖评定委员会的要求，聂荣臻元帅掌管从研讨部队中挑出候选者，聂帅挑来挑去，拿出的名单中仍有4个人的姓名。

可诺贝尔奖的规则是，获奖者不能超越3人。人工组成牛胰岛素，惋惜地与诺奖坐失良机。

屠呦呦是走运的。上世纪六七十时代，我国动用数十家单位、500多名科研人员，用五年时刻挑选4万多种化合物和草药。终究，屠呦呦团队于1972年成功从中挑选出青蒿，并创造用沸点只要35℃的乙醚来提取青蒿素。

（20世纪50时代，在中医研讨院中药研讨所任研讨实习员的屠呦呦（前右）与教师楼之岑副教授一同研讨中药。图/新华 ）

其时，现已用了20多年的氯喹抗疟失效，人类饱尝疟疾之害。这一世界性流行症，每年感染数亿人，并导致几百万人逝世。青蒿素及其衍生物青蒿琥酯、蒿甲醚能敏捷消除人体内疟原虫，医治脑疟等恶性疟疾有很好的效果。

据世界卫生组织（WHO）计算，2000年至2013年间，全球疟疾逝世率下降了47％，约430万人免于逝世。其间，青蒿素类药物发挥了重要效果。

原国家食品药品监督办理总局的数据显现，我国有50多条与青蒿素这一药物相关的药品批文，触及16种产品。

在屠呦呦团队喜报传开之时，早年苏联学成归来的病毒学专家侯云德，正在我国防备医学科学院病毒学研讨所静心研制可用于临床的干扰素制剂。

早在上世纪70时代，美国运用基因工程技能出产生长激素开释因子取得成功，侯云德突获创意：假如将干扰素基因导入到细菌中去，运用这种繁殖极快的细菌作为“工厂”来出产干扰素，将会大幅度进步产值并下降价格。

他带领团队重复实验，总算在1982年头次克隆出具有我国自主知识产权的α1b型干扰素基因，并成功研制我国首个基因工程立异药物——重组人干扰素α1b。这是世界上创始的国家I类新药产品，创始了我国基因工程立异药物研制的先河。

人工组成牛胰岛素、青蒿素、重组人干扰素α1b，这些重磅的、具有标志性含义的研制，鼓舞和推动了我国医药的立异。至今，以当年那些重生的研讨组织、科研团队、企业为起点，我国已构建出一条从靶点开发、药物挑选、临床前点评、临床点评，到工业化全链条的立异药物研制技能体系。

晋级游戏规则

2008年，医药界迎来一道命题作文——经国务院同意，我国发动“严从头药创制”科技严重专项。专项施行期限为2008年到2020年，剑指严重种类开发、立异体系建造、国产药品世界化、中药现代化、医药工业展开等五方面。

科技部的数据显现：到2019年7月，专项支撑的139个种类获新药证书，其间44个是1类新药，数量是专项施行前的8倍。一批全球创始的新药得以面世，如EV71疫苗、西达本胺、艾博卫泰等。

这也得益于主管部分在药品审评方面的“提速”。从2015年国务院发布的《关于变革药品医疗器械审评定同意则的定见》，到2017年中办、国办印发的《关于深化审评定同意则变革鼓舞药品医疗器械立异的定见》，意在加速药审。

北京一家生物制药公司的总裁云鹏是这场变革的获益者。药政变革前，这家公司的第一个新药排了16个月的队，才被同意进入临床；变革后，第二个新药的临床请求提交7个月后，就取得同意。

药企分秒必争研制、做临床实验、报批，假如在成功的前夜，审评环节滞后，之前的追逐，连同立异的魅力，都将失掉含义。

2017年10月19日，原国家食药监总局同意我国首个“重组埃博拉病毒病疫苗（腺病毒载体）”的新药注册请求，用于应急运用及国家储藏。当年4月，该种类正式申报出产注册，随即被归入优先审评程序，经屡次交流交流会和专家会，六个月后，获批新药注册请求，一起下发新药证书和药品同意文号。

审评提速，不光让我国立异团队看到跃龙门的期望，相同获益的，还有行将进入我国商场的进口立异药。

2017年10月10日，为鼓舞新药上市，满意临床需求，缩短患者与世界同步用上医治药品的时差，原国家食药监总局发布《关于调整进口药品注册办理有关事项的决议》。

新政之下，外资药企不断有重磅新产品进入我国。2018年4月，九价宫颈癌（HPV）疫苗在我国上市，批阅只用了8天时刻。速度之快，在我国药品批阅史上前所未有。

尤为给力的是，药监部分已下决计让国产药的质量规范与世界接轨。2017年6月1日,原国家食药监总局成为世界人用药品注册技能协调会（ICH）办理委员会成员，标志着我国药品规范逐步完结与世界发达国家接轨。

在国家新药审评委员会专家朱迅看来，这对我国医药职业的含义，不亚于我国最初参加世界贸易组织。我国曾长时刻被扫除在ICH成员之外，因为我国认可的药物方针法规很大程度遵循WHO的规范，而该规范被以为是全球最低规范，ICH则是发达国家的最低规范。参加ICH，正是我国药品审评定批质量规范逐步与世界接轨的初步。

原国家食药监总局计算数据显现：在2001年至2016年期间，发达国家有433种立异药上市，其间只要100多种在我国上市。“在这一点上，咱们远远比不上欧、美、日等发达地区，乃至比不上一些非洲国家。”朱迅在一个高峰论坛上说。

国外新药在我国上市迟滞，首要源于我国药审准则的规划。

一款国外新药要入华，需求从头在我国做临床实验，且要先经过药审部分的临床实验批阅，而等候批阅的时刻往往长达一到两年。比较之下，在一些首要药物研制国家，临床实验前的批阅一般仅需一个月。

不只有条件地供认国外临床实验数据，为加速商场急需药物进入患者药箱的速度，监管部分还为具有显着临床价值的立异药等，建立优先审评定批“绿色通道”。

罗沙司他是全球首个口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），用于缓慢肾脏病（CKD）透析患者贫血的医治。2018年12月18日，该药经过“绿色通道”在我国获批，成为史上由我国首要同意全新效果机制的世界创始原研药，这一打破具有里程碑含义。

肺癌靶向药物泰瑞莎，仅7个月就获批在我国上市，间隔其在美国获批只晚15个月，改写进口药国内上市速度的纪录。

更优化的准则体系、更公正的商场环境，以及更高的批阅功率，也提振了外资药企对我国商场的决计。

咨询组织科睿唯安的陈述显现，辉瑞（Pfizer）、默沙东（Merck & Co.）和赛诺菲（Sanofi）这三家跨国药企，2018年来自我国大陆的收入占其总销售额的6%-8%。

我国医药企业办理协会会长郭云沛曾在一次会议上剖析，直到最近，这些抢先的跨国公司来自我国大陆商场的收入比仍呈现两位数的增加，首要原因在于我国政府对立异的重视，以及医疗保健开销占GDP的比例相对较低。

整理拷贝药

“在三四年前，起步价也就三四十万元，现在一场生物等效性实验（BE实验）涨到七八百万元，并且不保成功。”一位制药业资深人士曾告知《财经》记者。

BE实验费用提价，源于2016年，原国家食药监总局主张拷贝药共同性点评，意在消除国产拷贝药与原研药之间的药效距离。BE实验是验证拷贝药是否与原研药等效的重要依据。

所谓拷贝药，是原研药专利期往后，药企可以对其进行拷贝。假如研制水平、出产工艺、审评机制等妥当，拷贝药的药效本应与原研药相差无几。

可是，我国许多国产拷贝药被视为“山寨药”，在药效上缺少与原研药的客观比照，乃至有些是安全却无效的，致使许多医生在面对重症患者时，引荐运用的都是进口药。

拷贝药的药效，攸关全体国民的生命健康。因为绝大多数我国药企，挑选出产商业危险较小的拷贝药，终究使得我国这个全球第二大药品消费商场，化学药95％以上为拷贝药。

业界普遍以为，2007年10月1日曾经同意上市的拷贝药，是与原研药存在药效距离的重灾区。特别是药品批阅最张狂的2005年，超越1万个药品获批上市。原国家食药监总局局长郑筱萸在2007年因纳贿被履行死刑，怂恿手下滥批药品也是一许多刑要素。

药监部分的数据显现：至2018年，我国药品取得有用批文约16.9万个，其间化药和生物制品部分有10万余个。

在一位当地食药监体系的专家看来，尽管2007年往后，关于药品的申报办理略微严厉了一些，但对药物有用性的中心要求没有改变，进步的仅是对杂质的要求，因此“不分2007年前后，都是‘安全无效’的拷贝药在横行”。

整理无效的拷贝药，不只关乎患者的生命健康，还直接关系到我国制药工业的未来展开。因此，我国药品审评变革的第一刀直切拷贝药。

药品审评规范，是操控药品上市的“龙头”。2015年7月22日，原国家食药监总局主张药物临床实验数据自查核对举动，九天后，再发“140号文”，初次提出，拷贝药获准上市的条件是要彻底完结质量、效果与原研药共同，不然无法获批，意在堵上此前规范过低的缝隙。

2016年头，国务院办公厅下发《关于展开拷贝药质量和效果共同性点评的定见》，成为打响拷贝药共同性点评的发令枪。

拷贝药效果的差异，首要体现在口服药片和胶囊，即口服固体制剂上，它们占药品商场的大头。依照规则，2012年版的国家底子药物目录中，其间于2007年10月1日前同意上市的化学药品拷贝药口服固体制剂，被要求在2018年完结共同性点评。

被划进圈内的药物有289个种类，触及同意文号17740个。可是，丁香园Insight数据库计算，到2018年11月29日，289个种类中，发动共同性点评的占44.3%，仅20个种类25个品规经过。

拷贝药的研制，历来不是简略的拷贝，辅料和制剂工艺的进步，需求制药职业界生出立异的才能。国泰君安证券研报指出，从现在共同性点评的开展来看，BE实验走在前列的首要为石药集团、上海医药、联邦制药等，具有富余资金和雄厚研制实力的大型医药企业。

因为技能实力和资金投入都不行，许多药企底子无力证明自己出产的拷贝药与原研药具有共同性。“竞赛的中小企业死了一部分，事实上是增加了大企业的比例。”一位药企负责人剖析。

未能经过共同性点评的拷贝药，不能进入全国医疗组织的会集收购体系。面对失掉商场的危险，拷贝药出产企业在共同性点评作业上开端变得活跃。

火石研讨院数据显现，到2019年上半年，累计224个种类经过共同性点评（含视同经过种类59个），本年新增过评产品95个，过评速度为2018年同期的2.7倍。

顶破天花板

我国药品立异的全球排名，一向不抱负，这与我国这一全球第二大医药消费品商场的身份非常不匹配。

由四家医药职业协会在2016年发布的《构建可继续展开的我国医药立异生态体系》显现，在立异方面，美国稳居第一位,奉献占全球一半左右；日、英、德等居于第二队伍，立异奉献约5％－10％；我国被归为第三队伍，立异奉献仅约为4％。

立异缺乏，追根溯源是因为国内有关药品研制的根底科学研讨缺乏，工业后继乏力。当靠二流技能就可以挣钱时，企业会满意于发达国家的高技能溢出效应，抛弃自主研制，转而大力引入国外出产线。假如全职业都如此，特别是职业龙头、占有独占位置的企业也在立异上溃败，问题就大了。

“近5000家药企，能真实投入研制的不到10%，大多数药企投入研制的费用不到营收的5%，大部分都吃拷贝药的本钱。”一位河北药企副总裁曾对《财经》记者说，“靠超高的商场推广费用，拷贝药企业也能活下来，充其量再投入几百万元进行共同性点评，经过了，尽管药价低，企业仍是可以继续坚持。”

全职业在新药自主研制方面的投入匮乏，天然难以催生许多立异产品的面世。据药渡数据索引，自2001年到2016年，获国内同意上市的一类化学药13个、生物药16个。不光数量有限，这些立异药的世界化程度也很低，尚无一例是真实“全球新”，底子没有在国外上市。

一夕之间完结全职业立异，明显不现实。从引入、消化、吸收，然后渐进式立异，再到自主研制，这是我国提出的立异途径。我国药的立异，现阶段全体处于“以拷贝为主”，逐步过渡到“仿创结合”的阶段。

为引导拷贝药的研制和出产，国家卫健委出台了一系列方针。如2019年6月20日，国家卫健委公示《第一批鼓舞拷贝药品目录主张清单》，清单中包含34个种类。此前一个月，国家卫健委还公示了《第三批鼓舞研制申报儿童药品主张清单》，37个种类当选。

上述我国医药立异陈述指出，假如在往后10年仍然以拷贝药出产为主，不能建立起医药立异工业链，我国医药工业的展开将后劲缺乏，直至损失前史性的“时机窗”。

新药研制周期长，动辄以十年计，而我国立异药的研制前史，仅约15年。康宁杰瑞生物董事长徐霆曾对媒体说，“国内做得很好的药物，有的现已做了15年了，有的做了17年了，还在做。所以这个是天然规律，咱们不能损坏。”

不少业界人士承受《财经》记者采访时以为，制药业需沉心静气，结壮从初级的拷贝，“me-too”到“me－better”药。“me-too”药，具有自主知识产权的药物，类于“仿创结合”，“me－better”的立异成分则更高。

现阶段，一些“我国创制”的原创性药物连续拿到临床实验批件、进入临床或已上市。

如2014年12月，微芯生物的西达本胺获批上市，其首个适应症为复发及难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL），归于国家1.1类新药。这是全球首个医治PTCL的口服药物，与世界PTCL医治新药比较，该药具有亚型医治优势，可完结患者生计长时刻获益。

全职业越发垂青研制，从上市公司中便可看到“风向标”。

Wind数据显现，2017年，A股医药生物类275家上市公司中，81家药企研制投入过亿元。其间，恒瑞医药（600276.SH）以17.59亿元位居第一，复星医药（600196.SH）投入15.29亿元位居第二。

这尽管与跨国药企每年几十亿美元，乃至上百亿美元的研制投入相去甚远，可是可以看到我国企业的决计。

越来越多的本钱也将目光投向医药。清科研讨中心数据显现：2016年，我国股权出资商场中，投入到医药职业的本钱约232亿元，四倍于2010年。

未来可以预见的是，我国的立异药规范将被进步，简略的“me-too”药品将面对冲击，有着全球性打破的立异药将在我国商场逐步引领潮头。

坐到风口上

多年之后回望，2017年10月8日应是我国药的一个新起点。

这一天，被医药职业视为新我国建立以来最严重的医药方针，乃至连全球医药工业也为之轰动的《关于深化审评定同意则变革鼓舞药品医疗器械立异的定见》发布。

立异药是制药工业晋级的必经之路，我国政府从未抛弃赶上去的大志。对此次新政出台，一位原食药监总局的领导解读为，“标题现已写理解了，便是鼓舞立异。”

曾在制药企业担任过多种职务的谢雨礼，在2016年创办了一家生物医药企业。他称，创业在必定程度上是遭到药政变革的推动，新政有利于立异和生物制药公司的生长。

按部就班的立异，是一条合适大多数我国药企的途径。不过，职业里一向都存在别的一套“玩法”——扒住全球立异风口上的生物药。后起之秀药明康德、再鼎医药、百济神州、复宏汉霖等企业均在此列。

其实，生物药研制在时刻、本钱、难度上，并不比传统化学药低，被举到风口上，是因为在时下科学开展中能被开发的传统化学药，已被世界大药企开发殆尽，且简直排布了能想到的研制管线。而结构杂乱的大分子生物药，仍是罕见开垦的新地，且有更高的拷贝壁垒，关于输掉了上半场的我国药企，在这半场上的比赛，大有期望。

现在A股上市公司中，仅在抗肿瘤范畴，就有近70家公司布局生物制药研制；进入临床实验的项目数量，仅次于美国，排名全球第二。

立异药经过专利带来商场溢价和完结高赢利，是最鼓舞企业立异的动力。得益于小公司和研制团队的灵敏、高效，立异药物研制的流程会更顺利，在美国，十几个人、乃至几个人组成的生物科技公司已如过江之鲫。

“国内草创公司越来越多，一个小团队就能拉风投做项目。”谢雨礼对《财经》记者剖析，在江浙现已有三四百家这样灵敏机动的立异公司。当然，立异危险不可避免，但他信任概率，“池子大了，必定会有有影响力的新药出来”。

这些研制团队，或许立异创业者，是我国当下这一系列变革的获益者。如2016年推出药品上市持有人制试点，意味着研制组织和人员皆可请求注册并持有药品同意文号，成为药品上市答应人后，就可托付其他企业出产，也可自行建厂。

这在必定程度上缓解了专利所有权、开发权等的胶葛。此前，不少研制团队与药企深陷官司，天驰君泰律师事务所高档合伙人张合对《财经》记者剖析，这些胶葛直接拖慢了立异效果转化、上市速度，乃至会让项目“流产”。

那些小企业或许研制团队，往往在立异药研制进入到临床前阶段时，便会挑选高价卖给大型制药企业。大药企在临床实验、上市请求、专利布局、商场开发方面具有更多经历，规划效应与前史堆集，会“加持”新药成功率。

不过，生物药研制需耗时数年、许多资金，结局还未必完美，真实能走到新药上市那一步的企业少之又少。特别是，全球挑选出新药的成功率正在下降。前瞻工业研讨院数据显现，新开发项目的药物II期临床实验成功率已从25%降到12%，新药III期临床实验和新药申报均匀成功率降至60%以下。

生物药经常被批判的是，企业全体估值高，泡沫太多。到2018年，一系列去杠杆方针推动，特别4月份资管新规出台，企业变得慎重起来，以可以完结融资、保证研制进展为主。

高特佳出资履行合伙人李彤对《财经》记者剖析，本钱、资源正在向头部企业会集。头部企业的研制才能强，一起相对老练的产品上市后，本身的造血功用会渐渐构成，可以以其本身盈余支撑新种类的研制，中止对出资人的单一依靠。

在医疗健康出资基金本草本钱合伙人刘千叶看来，未来20年，我国将呈现全球生物医药界的“阿里”和“腾讯”，涌现出千亿市值规划的职业首领。

不过，跟着标靶疾病的疑问化以及制药技能的杂乱化，研制本钱急剧飙升，怎么平衡药物的可及性和坚持职业的继续立异性，成为业界以及多国政府面对的巨大应战。

（本文中云鹏为化名；赵天宇对此文亦有奉献）

（本文首刊于2019年10月14日出书的《财经》杂志）