诺奖官方权威解读为什么生理奖授予研究细胞感氧机制的科学家

本年的诺贝尔生理或医学奖赞誉科学家在了解细胞感知和习惯氧气改动机制中所作的奉献。

【腾讯科技编者按】10月7日音讯，据国外媒体报道，北京时间10月7日17点30分，丹娜·法伯癌症研讨所的威廉·凯林（William G. Kaelin）教授、牛津大学的彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe）教授以及约翰霍普金斯大学的格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）教授取得2019年度诺贝尔生理医学奖，以赞誉他们在了解细胞感知和习惯氧气改动机制中所作的奉献。

以下为诺贝尔官方对他们奉献获奖的解读：

动物需求使用氧气把食物转化为能量。几个世纪以来，人们现已了解了氧的重要性，但关于细胞怎么习惯氧气浓度改动依然不知道。

凯林、拉特克利夫以及和塞门扎三位教授发现了细胞怎么感知和习惯供氧改动。他们发现了调理基因活动以应对不同供氧水平的分子机制。

本年诺贝尔生理学奖得主的严峻发现提醒了生命中最重要习惯性进程之一的内涵机制，为咱们了解供氧水平怎么影响细胞代谢和生理功能奠定了根底。他们的发现也为对立贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了路途。

处于中心方位的氧

氧气占地球大气的五分之一。氧是动物生命所必需的:一切动物细胞中的线粒体都会使用氧气，以便将食物转化为有用的能量。1931年诺贝尔生理学奖得主奥托 瓦尔伯格(Otto Warburg)指出，这种转化是酶促反响进程。

在进化进程中，动物构成了保证向安排和细胞进行足够供氧的身体机制。颈动脉体与颈两边的大血管相邻，含有特别细胞来感知血液中的氧含量。1938年的诺贝尔生理学学奖被颁发比利时医学家柯奈尔 海门斯（Corneille Heymans），以赞誉其发现动物经过颈动脉体感知血氧水平并与大脑直接交流来操控呼吸频率。

缺氧诱导因子（HIF）的发现

除了颈动脉体调理呼吸的效果之外，动物关于供氧还有其他根本的生理习惯机制。缺氧的一个要害生理反响是促红细胞生成素(EPO)水平的升高，然后影响骨髓生成更多的红细胞。激素操控红细胞生成的重要性在20世纪初就已为人所知，但这一进程自身是怎么受氧气水平操控仍是一个谜。

塞门扎研讨了EPO基因以及怎么受不同氧气水平的调控。经过对转基因小鼠进行试验，塞门扎发现坐落EPO基因旁的特定DNA片段传导了细胞对缺氧的反响。拉特克利夫也研讨了EPO基因的在不同氧气水平下的调理机制。两个研讨小组都发现，简直一切安排中都存在氧气感知机制，并不仅限于一般发作EPO的肾脏细胞中。这些重要的发现标明，这种氧气感知机制在不同品种细胞中是普遍存在的。

塞门扎期望找出介导这种反响的细胞成分。在培育的肝细胞中，他发现了一种与特定DNA片段结合的蛋白质复合物，并会跟着氧浓度的改动发作相应的改动。他称这种复合物为缺氧诱导因子(HIF)。1995年，塞门扎开端了对HIF进行广泛研讨，并完结了对编码HIF的基因进行判定等一系列要害发现。其发现HIF由两种不同的蛋白质组成，为转录因子HIF-1α 和 ARNT。现在，研讨人员可以开端深化了解哪些额定的要素触及其间，以及整个机制是怎么起效果的。

意想不到的VHL

当氧含量很高时,细胞中的HIF-1α很少。但是当氧含量很低,细胞中HIF-1α的含量添加,然后调理EPO基因以及其他含有HIF结合DNA片段的基因。一些研讨小组均标明， HIF-1α在正常情况下会敏捷降解，但在缺氧条件下会避免降解。在正常的氧含量条件下,蛋白酶体（proteasome）会降解HIF-1α, 以色列科学家阿龙·切哈诺沃（Aaron Ciechanover）、阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）和美国科学家欧文·罗斯（Irwin Rose）也因发现这一机制而被颁发2004年诺贝尔化学奖。在这种情况下，一种称之为泛素的多肽被添加到HIF-1α蛋白质中，因而泛素是蛋白酶体降解蛋白质的符号。泛素怎么依据氧含量凹凸与HIF-1α相结合依然是一个中心问题。

答案来自一个意想不到的方向。大约在塞门扎和拉特克利夫研讨EPO基因调理机制的一起，癌症研讨者凯林正在研讨遗传性肿瘤综合征 (VHL病)。这种遗传性疾病导致VHL基因呈现骤变的宗族成员罹患某些癌症的危险明显添加。凯林证明VHL基因编码了一种可以防备癌症的蛋白质。凯林还证明，缺少VHL基因功能的癌细胞一般表现出反常高水平的缺氧调理基因；但当VHL基因被从头引进癌细胞时，其又康复了正常水平。这是一条重要的头绪，标明VHL基因在某种程度上参加了对缺氧反响的操控。来自几个研讨小组的其他头绪标明，VHL是用泛素符号蛋白质的复合体一部分，然后将蛋白质符号为可被蛋白酶体降解。而拉特克利夫和他的研讨小组发现了其间要害:证明在正常氧含量条件下，VHL可以与HIF-1α相互效果并是后者降解所必需的，然后作出HIF-1α和VHL之间存在联络的定论。

图示：细胞氧感机制示意图

氧含量的调理效果

自此各种影响因子均现已就位，但科学家关于氧含量怎么调理VHL和HIF-1α之间的交互依然知之甚少。研讨的要点会集在依赖于VHL完结降解的HIF-1α特定部分。凯林和拉特克利夫都置疑感知氧气改动的要害坐落这种蛋白质的某个方位。2001年,在两篇一起宣布的文章中二人均标明,在正常氧含量条件下,羟基被添加到HIF-1α两个特定方位(图1)。这种蛋白质润饰叫做脯氨酰羟化,使VHL可以辨认并与HIF-1α结合,然后解说了细胞在正常氧含量条件下怎么经过对氧灵敏的酶来操控HIF-1α的快速降解。拉特克利夫等人的进一步研讨确认了起效果的脯氨酰羟化酶，一起标明, HIF-1α的基因激活受氧依赖性羟基化效果的调理。现在，这些诺贝尔生理学奖取得者阐明晰细胞感知氧的机制，并展现了整个作业原理。

对生理学和病理学的影响

因为上述三位诺贝尔奖得主的开创性作业，咱们对不同氧含量怎么调理根本生理进程有了更多了解。氧感机制答应细胞在肌肉进行剧烈运动等缺氧水平下更好地进行推陈出新。氧感操控的习惯进程还包含新血管的生成和红细胞的发作。咱们身体的免疫系统和许多其他生理功能也被遭到氧气感知机制的微调。在胎儿发育进程中，氧感机制对操控正常血管的构成和胎盘的发育至关重要。

图示：了解细胞氧感机制在生理学和病理学研讨均有着重要意义

氧感机制也是许多疾病的中心要素。例如，缓慢肾功能衰竭患者常因EPO表达削减而导致严峻贫血。如前所述，促红细胞生成素由肾脏细胞发作，对操控红细胞的构成至关重要。此外，氧调理机制关于癌症医治也有着重要效果。在肿瘤中，氧调理机制被用来影响血管构成并重塑代谢，然后使得癌细胞有用增殖。现在学术试验室和制药公司正在活跃开发可以经过激活或阻断氧感机制来干涉不同疾病状况的新式药物。

2019年度诺贝尔生理学奖得主简介：

威廉·凯林（William G. Kaelin），1957年出生于美国纽约。曾获杜伦杜克大学的医学博士学位，在巴尔的摩约翰霍普金斯大学和波士顿达纳-法伯癌症研讨所承受了内科和肿瘤学专科训练。其在达纳-法伯癌症研讨所建立了自己的研讨试验室，并于2002年成为哈佛医学院教授。自1998年起，凯林也是霍华德·休斯医学研讨所的研讨员。

彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe），1954年出生于英国兰开夏郡。曾在剑桥大学的冈维尔和凯斯学院学习医学，并在牛津大学承受了肾病学专业训练。其在牛津大学建立了一个独立的研讨小组，并于1996年成为正式教授。拉特克利夫为伦敦弗朗西斯克里克研讨所(Francis Crick Institute)临床研讨主任，牛津塔吉特发现研讨所(Target Discovery Institute)主任，路德维希癌症研讨所(Ludwig Institute for Cancer Research)成员。

格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza），1956年出生于美国纽约。曾在波士顿哈佛大学取得生物学学士学位。1984年取得费城宾夕法尼亚大学医学院医学博士学位，并在杜伦的杜克大学承受了儿科专家训练。其曾在巴尔的摩约翰霍普金斯大学承受博士后训练，并在那里建立了一个独立的研讨小组。1999年，塞门扎成为约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)全职教授，自2003年起担任约翰霍普金斯大学细胞工程研讨所(Johns Hopkins Institute for Cell Engineering)血管研讨项目主任。（编译/皎晗）